Asab hujayralarida zaharli tau oqsilini parchalash uchun masʼul boʻlgan retromer oqsillari boʻlmasa, neyrodegeneratsiya tezroq oʻtib ketishi mumkin. Koʻzning 39 ta neyronida inson tau oqsilini ishlab chiqaradigan, genetik jihatdan o‘zgartirilgan drozofila pashshalarini kuzatgan olimlar shunday xulosaga keldi. Tau oqsili asab hujayralari oʻlimiga sabab boʻlgan va retromerlar yetishmovchiligi jarayonni yanada kuchaytirgan. Alsgeymer kasalligi rivojlanayotgan odamlarda ham xuddi shu holat sodir boʻlishi mumkin. Tadqiqot Nature Communications jurnalida chop etildi.
Koʻpgina neyrodegenerativ kasalliklar oqsillarning zaharli shakllari tufayli yuzaga keladi. Ular neyronlarda va ular oʻrtasida erimaydigan chigalliklar shaklida toʻplanadi, shuningdek, moddalarni tashish hamda signal uzatish jarayonlariga zarar yetkazadi. Masalan, Parkinson va Alsgeymer kasalliklarida chigalliklarga tau oqsili yigʻiladi. Odatda u neyron sitoskeletining bir qismi hisoblanadi, ammo ortiqcha fosforlanish oqibatida hujayralar uchun zaharli holatga oʻtadi.
Tau oqsilini kodlovchi gendagi mutatsiyalar neyrodegenerativ kasalliklar rivojlanish xavfini oshirish bilan bogʻliq. Shu bilan birga, agregatlarning toʻplanishi nafaqat oqsilning oʻziga zarar yetishi, balki oqsil chigalliklarini parchalash va degradatsiya uchun masʼul boʻlgan yoʻllarning buzilishi bilan ham yuzaga kelishi mumkin. Retromer majmuasi ana shunday yoʻllardan biridir. Sogʻlom hujayralarda u oqsil molekulalari va retseptorlarini endosomalar orqali Golji tarmogʻiga va yana hujayra yuzasiga oʻtkazish uchun javobgardir. Ushbu majmua oqsillaridagi mutatsiyalar Parkinson kasalligi bilan bogʻliq boʻlib, uning faoliyatidagi nuqsonlar Alsgeymer kasalligining rivojlanishiga olib keladi. Ammo hozirgacha ushbu mutatsiyalar neyrodegeneratsiya rivojlanishida qanday ishtirok etishi aniq emas edi.
Lozanna federal politexnika universiteti xodimi Brayan Makkeyb boshchiligidagi olimlar jamoasi bu savolga javob berishga harakat qildi va buning uchun meva pashshasida (drozofila) neyrodegeneratsiyaning inson mexanizmini takrorladi. Dastlab, tadqiqot mualliflari yetuklik holatidagi insonga tegishli tau oqsilini ifodalovchi pashshalar qatorini yaratdi. Nazorat va eksperimental pashshalarning umr koʻrish davomiyligi turlicha boʻldi. Tau oqsili taʼsirida geni oʻzgartirilgan meva pashshalarining umri nazorat guruhidagi hasharotlarga nisbatan 40,5 foizga (p <0,001) qisqardi.
Nerv toʻqimalaridagi qanday oʻzgarishlar yuqori oʻlimga olib kelganini tushunish uchun olimlar transgen hasharotlarning yana bir modelini yaratdi. Maʼlumki, tau oqsilining yuqori miqdori aksonlar degeneratsiyasiga olib keladi, ammo koʻplab miya neyronlari bir vaqtning oʻzida oqsil ishlab chiqargani sababli bu jarayonni tajriba davomida kuzatish qiyin. Shuning uchun tadqiqotchilar drozofila koʻzining faqat bitta hududida, jami 39 neyronga ega boʻlgan dorsal klasterda (DK) jarayonni ishga tushirdi.
Sogʻlom drozofilada DK neyronlaridagi sinapslar soni tuxumdan chiqqandan keyin 25 kun davomida oʻzgarmadi. Keyinchalik ham sinapslar soni kamayib bordi va pashshalar hayotining 40 kunida ularning soni yosh pashshalarga qaraganda oʻrtacha 18 foizga kamayib (p <0,001) ketdi. Inson tau oqsilini ifodalovchi hasharotlarda xuddi shu yoshli nazorat guruhidagi hasharotlar bilan solishtirganda sinapslar soni 25-kungacha oʻzgarmadi, ammo 30-kunga kelib ularning soni 49 foizga (p<0.001), 35-kunga kelib esa 75 foizga (p<0.001) va 40-kunga qadar 89 foizga (p<0,001) kamaydi. Olimlar balogʻatga yetgan neyronlarda tau oqsili sinaptik aloqalarning tadrijiy ravishda yoʻqolishiga olib keladi degan xulosaga keldi. Bundan tashqari, 30-kunga kelib, tauni ifodalovchi neyronlardagi aksonlar soni 20 foizga qisqardi (p<0,001).
Shunda tadqiqotchilar neyrodegeneratsiyaga retromer majmuasi qanday taʼsir qilishini tekshirdi. Ular RNK aralashuvi yordamida majmuaning baʼzi oqsillari (Vps oqsillari) ishlab chiqarilishini cheklashdi va koʻz rivojlanishidagi buzilishlar tau oqsili kiritilgan hasharotlarga qaraganda 20—40 foizga kuchliroq ekanini payqashdi. Mualliflar, shuningdek, pashshalarda retromer majmuasini blokirovka qilgandan soʻng umr koʻrish davomiyligi qisqarishi va neyronlardagi aksonlarning soni kamayishini aniqladi.
Nihoyat, tadqiqotchilar nega retromerni cheklash tauni yanada zaharli qiladi degan savolni bera boshlashdi. Ular tau oqsilining zaharliligi uchun masʼul boʻlgan fosforlanish darajasini oʻlchadi va retromer majmuasining ishi unga taʼsir qilmasligini aniqladi. Ammo kaspaz fermentlari faolligi tufayli hujayrada zaharliroq deb hisoblangan oqsilning kesilgan shakllari toʻplanib qoldi. Olimlar ularning hujayradagi mahalliylashtirish jarayonini kuzatdi va tauning qisqa shakllari kech endosomalarda — hujayra ichidagi pufakchalarda toʻplanishini payqadi. Pufakchalar hujayraga kerak boʻlmagan oqsillarni lizosomaga oʻtkazadi va ular oʻsha yerda yoʻq qilinadi. Tadqiqotchilar toʻplanish retromerlarning yoʻqligi bilan bogʻliq deb taxmin qildi, chunki ular bu oqsillar endosoma oqsillari bilan oʻzaro taʼsirga kirishishini va ularning ishlashiga yordam berishini koʻrsatib berishgandi.
Natijada olimlar tau oqsilining zaharliligi boʻyicha oʻz modelini taklif qildi. Retromerlar faoliyati cheklanganda zaharli tau oqsilining lizosomaga oʻtishi sezilarli darajada kechikadi. Kechikish uning endosomalarda toʻplanishi bilan bogʻliq. Shu bilan birga, endosoma pufakchalarida joylashgan kaspazlar tau oqsiliga uzoqroq taʼsir koʻrsatadi va uni qisqaroq hamda zaharliroqqa oqsilga aylantiradi. Ushbu tau oqsili shaklining koʻpayib ketishi neyronlar barqarorligini buzadi va jonzotning oʻlimiga sabab boʻladi.
Shunday qilib, tadqiqot mualliflari neyrodegeneratsiyaning toʻliq mexanizmini qayta tiklashga boʻlgan urinishlarda bir qadam oldinga siljidi. Ular oʻzi tomonidan shakllantirilgan drozofila modeli neyronlar qanday va nima uchun oʻlishi haqida koʻproq maʼlumot olish uchun yordam beradi va bu sohadagi keyingi tadqiqotlar odamning neyrodegenerativ kasalliklarga moyilligini aniqlashga koʻmaklashadi deb umid qilmoqda.
Muallif: Irina Grishenko.Ushbu maqola nplus1.ru saytidagi “Плохая утилизация белков поспособствовала нейродегенерации” nomli maqolaning tarjimasi.
Muqova surat: giphy.com / palerlotus
