Antibiotik hosil qiluvchi mikroorganizmlar va ularning biologiyasi
Reja.
1. Antibiotiklar tarixi
2. Antibiotik xosil qiluvchi mikroorganizmlar
3. Xilma xil antibiotiklar
Kirish.
Antibiotiklar tarixi.
Mikroblarga karshi kurash fikri Pasterga tegishli bulib, u 1862-1868 yillar yiringli mikrobdagi sibir yazvasi tayokchalarini anikladi. 1871 yilda rus vrachi V. A. Monassein va A. G. Polotebkov ni urganib, uni infeksiyali yaralarga tadbik kilishni aytib utdi. Lekin bu ish yaxshi natija bermadi. Kup utmay Mechnikov sut kislotali bakteriyani (laktobatsilli) odam ichagidagi yiringli bakteriyalarga karshi ishlatdi. Britaniyalik olim A. Flemingu 1928 yili birinchi antibiotik-penitsillinni kashf kildi. U Penicillium notatum Staphylococcus koloniyasini lizis kilish kobiliyatiga ega ekanligini aniklaydi. Lekin oxirgi 10 yil ichida penitsillinni urganish shunchalik avj oldiki, uning mikrobga karshi kurashish kobiliyati past ekanligi aniklandi. Ikkinchi Jaxon urushi chukur yaralarni obrabotka kilish uchun antibiotiklar ustida izlanishlar olib borishga majburladi.
Velikobritaniyalik olimlar X. Flori va E. Iyeyn 1940 yilda tozalanmagan, uzida N.antibiotik saklovchi, lekin yukori aktivlikka ega bulgan penitsillin preparatini olishdi. Keyinchalik Velikobritaniya va AKSHning 39 ta laboratoriyalarida olib borilgan tajribalar shuni kursatdiki, P.notatum va P.chrysogenum ning 1000dan ortik shtammlari borligi aniklandi va penitsillinlarning ustirish, ajratib olish metodlari va meditsinada kullanishini ishlab chikildi. Penitsillin sruktura tuzilishini 1945 yilda ximiyaviy metod va rentgen struktura analiz yordamida aniklandi.
(R. Vudvord, D. Xodjkin, R. Robinson)
Z. A. Vaksman antibiotiklarni urganishda uzining katta xissasini kushdi. U muxim bulgan antibiotklarni tozalab ajratib olmasdan, balki ularni skrinin metodi yordamida ishlab chikdi. 1948-1950 yillarda xloromfeninol va tetratsiklin kashf etildi. 1952-1954 yillar va 60-yillargacha antibiotiklarning barcha tiplari aniklangan edi. 1950 yilda 150 ta, 1960 yilda 1200 ta, 1970 yilda 2000 dan ortik antibiotiklar aniklandi. Xozirgi vaktda antibiotiklarni topish va ajratib olish ancha sekinlashdi. Lekin yiliga 50 ta yangi moddalar kashf kilinmokda. Xozirgi vaktda antibiotiklarning 50 dan 100 tasigacha meditsinada kuulanilmokda, shulardan 60-65%i jaxon bozorida sotiladi.
Antibiotiklarning ta’sir kilish mexanizmiga kura ularni 4 tipga ajratish mumkin
1)bakteriyalar xujayrasi devorini sintez kiluvchi ingibitorlar
2)Oksil sintezidagi m-RNK ingibitori
3)Nuklein kislota ingibitori
4)Funksiyalashgan sitoplazmatik mebrana ingibitori.
Antibiotik hosil qiluvchi mikroorganizmlar
Ko‘pgina mikroorganizmlar turli fiziologik aktiv moddalar: fermentlar (biologik katalizatorlar), vitaminlar, aminokislotalar, biologik stimulyatorlar, vaksinalar va antibiotiklarni sintezlash xususiyatiga ega. Masalan, saxaromitset achitqilari 45-50% gacha oqsil sintezlay oladi. Ba’zi bakteriyalar antibiotiklar sintezlaydi: tirotritsin, batsitratsin, subtilin, polimiksin V. Boshqa birlari esa sirka kislotani sintezlaydi. Aktinomitsetlar: turli zamburug‘lar streptomitsin, aureomitsin, neomitsin, tetratsiklin kabi antibiotiklarni sintezlaydi. Ya’ni hozirgi vaqtda ma’lum bo‘lgan antibiotiklarning 2|3 ulushini aktinomitsetlar sintezlaydi.
Hujayra devori faqat mikoplazmalar va L-shakllik bakteriyalarda bo‘lmaydi. Ko‘pincha biror antibiotik ta’sirida yoki tabiiy sharoitlarda o‘z-o‘zidan L-shaklli bakteriyalar hosil bo‘lishi mumkin. Ularda hujayra devori qisman, ko‘payish xususiyati to‘la saqlangan. Ular katta yoki kichik shar shaklida bo‘lib ko‘pgina patogen va saprofit bakteriyalarda topilgandir.
Actinomycetales tartibi kiradi. Ular shoxlangan gifalardan iborat bo‘lib, ulardan mitseliy hosil bo‘ladi. Gifalar bir hujayrali, diametri 0.5-2 mkm. Agarli oziqa muhitda o‘stirilgan aktinomitsetlarda substrat va havo mitseliylari bo‘ladi. Havo mitselalari to‘g‘ri shohlangan, spiralsimon ko‘rinishda bo‘ladi. Spora olib yuruvchilari bo‘lib, sporalar ko‘payish uchun xizmat qiladi. Ba’zi aktinomitsetlarda havo mitsellari o‘rnida har xil shoxlangan tayoqchalar bo‘ladi. Aktinomitsetlarning saprofit hamda odam va hayvonlarda kasallik ko‘zg‘atuvchilari mavjud. Ba’zi vakillari, hayvon, odam va o‘simlik kasalliklariga qarshi kurashishda ishlatiladigan antibiotiklar ajratadi.
Mikroorganizmlarda million hujayraga bitta mutatsiya to‘g‘ri kelishi mumkin. Masalan, antibiotiklarga chidamlilik, triptofan sintez qilish xususiyati, faglarga chidamlilik, koloniyalar shaklining o‘zgarishi, pigment hosil qilishning o‘zgarishi yoki kapsulali formalarning kapsulasiz bo‘lib qolishi, hivchinlar hosil qilishning o‘zgarishi va boshqalar shular jumlasidandir. Novvoychilikda ishlatiladigan achtiqilar yangi shtammlarining olinishi, ko‘p miqdorda antibiotiklar sintezlovchi shtammlar olinishi, V12 vitamini, moylar va lipidlarni sintezlovchi shtammlar olinishi, sut kislota hosil qiluvchi shtammlarni olinishi yoki dizenteriya, paratif va tifga qarshi aktiv profilaktik formalarning olinishi va boshqalar mutatsiyalarga misoldir.
Bakteriyalar, turushlar va aktinomitsetlarga radioaktiv nurlar va kimyoviy mutagenlar ta’sir etib, hujayralaridagi DNK ning strukturasini o‘zgartirib, ular faoliyatini inson uchun foydali moddalar sintezlash tomoniga yo‘naltirish mumkin. Hozirgi kunda bakteriyalarning fiziologik xususiyatini yaxshi bilgan holda, ularni o‘zgartish va shu yo‘l bilan ulardan qishloq xo‘jaligi, meditsina, texnologik jarayonlarda keng miqyosda foydalanish mikrobiologlar oldida turgan muhim masalalardandir.
Episomalar. Episomalar xromasomalardan holi bo‘lgan, mayda genlar to‘plamidir. Ular sitoplazmada erkin yoki bakteriya xromasomasiga qo‘shilgan holda uchraydi.
Episomalar bakteriyalarning pushtlilik (G‘), dori moddalariga chidamlilik (R), bakteriotsinogenlik, kolinotsinogenlik va boshqa faktorlarning nasldan-naslga o‘tishida ishtirok etadi. Episomalarning antibiotiklarga chidamlilik faktorini (R-faktor) birinchi bo‘lib yaponiyalik olimlar aniqlagan.
Bakteriotsinogenlik deganda, bakterial hujayrada antibiotiklarga qarshi moddalar sintezlanish xossasi tushiniladi, bu moddalar bakteriotsinlar deb ataladi. Masalan: ichak tayoqchasi E. coli-kolitsin, Bact. cerlus -aerotsin, Bac. megaterium-megatsin, E. Restis-testitsin, Staphylococcus aureus-stafilakokkotsin sintezlaydi. Ular bakteriya hujayrasiga adsorbsiyalanadi va bakteriyalarning halokatiga sabab bo‘ladi. Bakteriotsinlar produtsentga yaqin turadigan bakteriyalargagina ta’sir etadi.
Bir mikroorganizmning ikkinchi mikroorganizm bilan rivojlanishi bizga utgan asrlardan beri ma’lum. Fakatgina 1942 yili “antibiotik” termini Z. A. Vaksman tomonidan fanga kiritildi. Xozirgi vaktda antibiotiklarni tabiiy modda sifatida karalmokda va ularning ximiyaviy modifikatsiyasidagi maxsuloti past konsentratsiyada bakteriyalar usishiga, tuban kuzikorinlar, oddiy viruslar va rak xujayralari rivojlanishiga ta’sir kilib, ularning rivojlanishini kamaytiradi.
Oxirgi 40 yil ichida antibiotiklarning meditsinada kullanishi natijasida xar xil ulimli epidemiyalar yukotildi. Masalan chuma, xolera. Butun dunyoda xirurgik, tugruk jarayonlarida infeksion kasalliklarda (masalan tubarkulyoz, sepsis, meningit, pnevmoniya) ulimkamaydi. Bu fakatgina rivojlangan mamlakatlardagina emas, balki rivojlanayotgan mamlakatlarda Urta Osiyo, Afrika, Lotin Amerikasi bu kasalliklarga karshi antibiotiklardan foydalanishadi.
Antibiotiklarning mexnizmini urganish shuni kursatadiki, ular ingichka asbob singari aynan u yoki bu xujayra sistemasi funksiyasiga ta’sir kiladi.
Penitsillin, sefalosporin va boshka yakin antibiotiklar.
Penitsillin gramm (+) mikroorganizmlar (stafilokokk, pnevmokokk, streptakokk), ba’zi gramm (-) organizmlar (miningokokk, gonogokokk) sibir yazvasi tayokchasi, klostridiy, spiroxetalarga ta’sir kiladi. Lekin ba’zan antibiotiklar allergik kasalliklarni va anafilaktik shokni keltirib chikarishi mumkin.
Penitsillin molekulasi lakto-tiazolidinni uzida tutadi. Penitsillining biosintezi kuyidagicha amalga oshadi:
L — aminoadilin kislota kondesatsiyasi L- sistein va L-valin birdaniga konfiguratsiyasi uzgarishi tripeptidga aylanishiga olib keladi. Keyingi boskichda — laktamdan izopenitsillin N xosil buladi. Natijada penitsillinatsilaza fermenti ta’siridagi gidroliz 6- aminopenitsillin kislota xosil bulishiga olib keladi. Oxirgi fermentatsiya boskichida feniluksus kislota penitsillin G ga aylanadi. Fenoksiuksus kislota ta’sirida esa penitsillin V ga aylanadi (fenoksimetilpenitsillin). Bu ikkala antibiotik uzok yillar mobaynida kullaniladi.
70-yillarga kelib penitsillin uz axamiyatini yukotdi. Shu vaktgacha fermentativ va ximiyaviy metodi yordamida benzilpenitsillinni 6- aminopenitsillin kislotagacha parchalash yullari aniklandi. Bu yul bilan yarim sintetik penitsillin olindi. Bu penitsillin — laktamazga aktiv, chidamli va ta’sir kilish chegarasi keng.
1961 yil Ye. A. Braxam va G. Nyuton mikroorganizm ekstraktidan Cephalosporium acremonium yangi antibiotik sefalosporinni aniklashdi. Bu antibiotik keng kullanilmadi, lekin undan sefazolin, sefatsetril va sefanlar sintez kilindi.
70 yillarning birinchi yarmida aktinomitset streptomyces 7-metoksitsefalosporindan ajratib olindi. 1975 yil nokarditsin A antibiotigi aniklangan. 1981 yilda monobaktamlar, ya’ni sulfazitsin aniklangan. — laktam antibiotiklarning ta’sir kilish mexanizmi bakteriya xujayrasining devoriga boglik.
Sikloserin.
Bu antibiotik birinchi bulib 1955 yilda streptomyces orchidaceus va boshka aktinomitsetlardan olingan. U uzida juda yukori antibakterial spektor bilan va xayvonlarga nisbatan past zaxarlanishga, lekin odamlarda markaziy nerv sistemasiga ta’sir kursatadi. Shuning uchun sikloserin klinikada kam ishlatiladi. Sikloserin strukturasi ximiyaviy metod va rentgenostruktura analiz yordamida aniklangan. 1956 yil I. K. Kogekkov, M. Ya. Karpeyskin va R. M. Xomutovlar yordamida sikloserinning birinchi sintezi amalga oshiriladi. Xozirgi vaktda shu narsa isbotlandiki, sikloserin 2 ta ferment aktivligini oshiradi. Bu fermentlar D- alanil – D – alaninsintetaza va peptidiglikon xujayra devoridagi alaninratsimazaning sintezida katnashadi.
Tetratsiklin.
Tetratsiklin antibiotigi meditsinada kullanilishida — laktamdan ikkinchi urinda turadi. Ular gramm (+) va kupincha gramm (-) bakteriyalarga, rikketsiy, mikoplazma va pnevmoniyaga karshi kurashishda, dizenteriya, ganoriy, xoletsistit, miningit va infeksion kasalliklarda kullaniladi.
Birinchi tetratsiklin antibiotigi 1948 yil B. Daggerom tomonidan streptomyces aureofaciens dan ajratib olingan. Keyinchalik tetratsiklinning uzi bilan birgalikda 6 ta turi aniklangan. Birinchi tetratsiklin tuzilishi — aureomitsin va terramitsin 1952 yil katta gruppa amerikalik olimlar yordamida, shulardan R. B. Vudvordon ximiyaviy tajribalari yordamida aniklangan keyichalik esa bu antibiotiklarning tulik struktura tuzilishi rentgenostruktura analiz yordamida aniklandi. Barcha ximiklarning asosiy maksadi tetratsiklinning butun sintezini amalga oshirishdan iborat edi. Tetratsiklinning birinchi sintezi SSSR da M. M. Shemyakin va M. N. Kolosovalar raxbarligida 1967 yilda amalga oshirildi. Ishlatiladigan moddalarning diyen kondensatsiyasi xosil bulishida va keyinchalik diyendiol 6 ta boskich modifikatsiyasida ishlatiladi. Nitrouksus efirning kondesatlanishi, degidratlanishi, tiklanishi va aminogruppalarning uzini- uzi ximoya kilishi asosan fenol gidroksidining metillanishiga olib keladi. Metillangan siklikning gidratlanishi natijasida tetratsiklin xosil buladi. Tetratsiklinning ta’sir kilish mexanizmi xozirgacha ma’lum emas. 1950 yilda staphylococcus aureus dagi oksil sintezi xlor tetratsiklin spetsifik ingibitor ekanligi aniklandi.
Streptomitsin va boshka aminoglikozid antibiotiklar.
Klinik ishlatilish buyicha antibiotik deliglikozidlar gruppasi -laktam tetratsiklinlar va poleinsiz makrolidlardan keyin 4-urinni egallaydi. Streptomitsin, gramm (-) bakteriyalarga karshi aktiv bulgan preparatlar kidirish natijasida topilgan.U tuberkulyozni davolashda birinchilardan bulib xisoblanadi. Boshka aminoglikozidlar katorida streptomitsin Pseudomonas va Profeus natijasida kelib chikadigan kasalliklarga karshi ishlatiladi.
Aminoglikozidlar-kuplab antibiotiklar oilasidan tashkil topgan va uz katoriga 100 dan ortik tabiiy birikmalarni kamrab oladi. Bu birikmalar Streptomyces micromonospora va Bacillus xamda kuplab polisintetik analog kabi mikroorganizmlardan xosil buladi. Ularning uxshashligi molekula tarkibida bir va bir necha oddiy va spetsifik aminosaxridlar bilanglikozilli 6-a’zoli karbotsiklik aminospirt borligidir.Intensiv izlanishlarga karamasdan aminoglikozidli antibiotiklar mexanizmi tulik urganilmagan.
Streptomitsin Mg ionlari ta’sirida prokariotlar ribosomasining 30 S subbirlik bilan boglanadi va umuman eukariotlar ribosomasiga ta’sir kilmaydi. Streptomitsinning maksadi oksil ribosomasining S-12 siga ta’sir kilish, lekin boglanish protsessida S-3, S-5,S-7 va S-14 oksillari ishtirok etadi. Streptomitsinning ribosoma bilan uzaro alokasi natijasida polipeptid boglar xosil kilinish ingibirlanishi boshlanadi. Xujayrasiz sistemalarda streptomitsinning xatoli xisoblanish deb nomlangan genetik kod induksiya kilish xususiyatiga ega. Lekin bu effekt uning bakteriotsit ta’sir kilishiga boglik emas. Boshka aminoglikozidlarga kamida 2 ta joydan boglanish borligi kursatilgan. Ulardan birini E.coli ning L-6 50 S kismi oksilni ushlab turadi. Xamda xatoli xisoblanish xususiyatini chakiradi.
Xulosa
Ko‘pgina mikroorganizmlar turli fiziologik aktiv moddalar: fermentlar (biologik katalizatorlar), vitaminlar, aminokislotalar, biologik stimulyatorlar, vaksinalar va antibiotiklarni sintezlash xususiyatiga ega.
Aktinomitsetlar: turli zamburug‘lar streptomitsin, aureomitsin, neomitsin, tetratsiklin kabi antibiotiklarni sintezlaydi. Ya’ni hozirgi vaqtda ma’lum bo‘lgan antibiotiklarning 2|3 ulushini aktinomitsetlar sintezlaydi. U uzida juda yukori antibakterial spektor bilan va xayvonlarga nisbatan past zaxarlanishga, lekin odamlarda markaziy nerv sistemasiga ta’sir kursatadi
A D A B I Yo T L A R
1. Mishustin Ye.N., Yemsev V.G. Mikrobiologiya. M. Kolos, 1987.
2. Shlegel G. Obshaya mikrobiologiya. M., 1987.
3. Gusev M.V., Mineyeva L.A., Mikrobiologiya. M. Izd-vo MGU, 1985
4. Agol V.I., Atabekov I.G., Tixonenko T.I., Krilov V.N. Molekularnaya biologiya virusov. M. Nauka, 1971.
5. Vahobov A.H., Inog‘omov M. Mikrobiologiya (Ma’ruzalar matni). Toshkent. ToshDU nashriyoti. 1999 y.
6. Vahobov A.H., Inog‘omov M. Mikrobiologiya va virusologiya asoslari. «O‘qituvchi», 1999.
7. Inog‘omov M. Mikrobiologiya va virusologiya asoslari. «O‘qituvchi», 1983.
