“Aytishlaricha, amerikalik kimyogar Barri Sharples klik-reaksiyalar gʻoyasini ishlab chiqqanida Skripps institutida koʻpchilik uni tushunmaydi va “jinni boʻldingmi” degandek fikr bildirishadi — deydi Rossiya fanlar akademiyasining organoelement bogʻlanishlar institutining funksional organoelement bogʻlanishlari laboratoriyasi mudiri Dmitriy Perekalin N+1 bilan boʻlgan intervyuda, — yaxshi reaksiyalar shundoq ham koʻp-ku, unga yana nima kerak?” Bugungi Nobel mukofoti laureatlarining uchalasi bu savolga turlicha javob berishdi. Barri Sharples organikachilarga ishlash osonroq va qulayroq boʻlishini moʻljallagandi, Karolin Bertotsi hujayra membranalarini boshqarish usulini izlagan, Morten Meldal esa bunaqa narsalarni oʻylamagan ham, shunchaki ularga toʻqnash kelib qolgan. Bugun kimyogarlar nega “kliklayotganlari” va bu uchun nima kerakligi haqida gapiramiz.
Kliklab tashlashdi
1893-yilda amerikalik kimyogar Artur Mixael azid-alkin siklik-birikish reaksiyasini oʻtkazadi. Bu azid guruhi (oʻzaro birikkan uch azot atomi) molekulalari va alkinlar (uchtalik uglerod-uglerod birikmali modda) oʻrtasidagi reaksiya edi. Bir molekulaning boshqasiga birikishi natijasida triazol — azidning uch azot atomi va ikki uglerod atomidan tashkil topgan siklik geterosikl hosil boʻladi.
Oʻsha paytda bu reaksiya uchun qachondir kimdir mukofotlanishi haqida hech kim oʻylab ham koʻrmagan edi: Mixael u qiyin boʻlishi, qiziqarli hech qanday tomoni yoʻqligi, umuman olganda hech qanday foydasi ham yoʻqligiga amin boʻladi. Mixaeldan soʻng xuddi shu reaksiyani XX asr oʻrtalarida Rolf Hyusgen ham oʻrganadi. U ham buning qiziqarli tomoni yoʻq degan fikrga keladi: qizdirildi, undan izomerlar aralashmasi chiqdi, shu xolos.
Yarim asrdan soʻng, 2001-yilga kelibgina daniyalik kimyogar Morten Meldal tasodifan bu oʻrtamiyona reaksiyaga duch kelib qoldi. Olim peptidlarning qattiq fazali sintezi bilan shugʻullayotgan edi va hech qanday siklik-birikmalar haqida oʻylamagan ham. Ammo tajribalar vaqtida birdan peptidlar orasidagi azid-alkin siklik-birikish oʻz-oʻzidan sodir boʻla boshlaydi. Meldal bu holatda oʻzini yoʻqotib qoʻymadi, moddani ajratib oldida, nima boʻlganini aniqlashtirishga kirishib ketadi. Maʼlum boʻlishicha, buning sababi mis yodidi edi: u mavjud boʻlganda siklik-birikish reaksiyasi bor-yo‘g‘i bir necha daqiqa ichida sodir boʻladi va juda koʻp triazol chiqaradi. Bu hodisa reaksiyada ishtirok etayotgan peptid zanjirlarga qanday funksional guruhlar joylanganidan qatʼiy nazar sodir boʻladi.
Meldal oʻz kashfiyotini 2001-yilda AQShning Kaliforniya shtati San-Diyego shahridagi konferensiyada taqdim etdi, bir yildan soʻng esa u haqida maqola nashr qildi. Bor-yo‘g‘i uch oy oʻtgach, daniyalik olimdan soʻng xuddi shunday katalitik reaksiya izohlangan boshqa bir maqola bundan oldin oʻzining birinchi Nobel mukofotini assimetrik oksidlanish reaksiyasi uchun olgan amerikalik Barri Sharples tomonidan chop etildi.
Azid-alkin siklik-birikishlaridan tashqari Sharples yana bir qancha reaksiyalarni topdi, ular ham shunchalik tez va oson borardi, natijaviy moddalari nisbati yuqori va ortiqcha mahsulotlarning hosil boʻlish nisbati past edi. Ularning orasida, masalan, Dils-Alderning anchadan buyon mashhur reaksiyasi va trinomial toʻyingan geterosikllarga birikish reaksiyalari bor edi. Birinchisi alken dienga birikib, ikki tomonlama bogʻlanishli heksanomial uglerod sikl hosil boʻlish reaksiyasini ifodalaydi. Ikkinchisida esa reagentlardan birining elektron juftligi boshqasining trinomial xalqasiga hujum qiladi va xalqa ochilib spirt yoki amin hosil boʻladi.
Bu reaksiyalarning barchasida bir qancha ajoyib xossa bor edi:
— reagentlarning barcha atomlari kerakli mahsulotga oʻtadi, boshqa ortiqcha narsalarga sarflanmaydi;
— reaksiya davomida keraksiz moddalar hosil boʻlmaydi, faqatgina uglerod-uglerod yoki uglerod-geteroatom birikmalari hosil boʻladi;
— ularni qandaydir erituvchi yoki suvsiz oʻtkazish mumkin;
— ular aksar hollarda 100 foizga yaqin natija beradi.
Umuman olganda, bu reaksiya emas, organik-kimyogar orzusining oʻzginasi — aralashtirasan, bir necha daqiqa kutasan, tokchaga qoʻyasan. Mahsulotni ajratish va analiz qilish bilan hech qanday muammo yoʻq. Katalizatorni toʻgʻri tanlash oldindan maʼlum reaksiyalarga boshqa tomondan qarashga majbur qiladi.
Sharples bunday reaksiyalarni “klik-reaksiyalar” deb atashni taklif qiladi. Sharplesning hammualliflaridan biri Em Jey Finn nega bu terminni tanlashganini tushuntirayotib shunday dedi: “klik soʻzi <…> kishi xavfsizlik kamarini taqqanda his qiladigan qulaylik va mamnuniyatni ifodalashi kerak”.
Sharplesning oʻzi 2004-yildagi maqolasida yozishicha, organik kimyo bilan oʻtgan asrda shugʻullanishganidek harakat qilish kerak: reaksiyani oʻtkazding — mahsulotni ajratib olding, kerak boʻlsa distillash yoki kristallanish bilan tozalab olding. Qolgan hamma narsa — haddan tashqari murakkab. Amaliy qoʻllanish jihatidan Sharplesning yondashuvi mantiqqa toʻgʻri keladi — agar olish oson, lekin shu paytgacha oʻrganilmagan juda koʻp molekulalar boʻlsa, murakkab strukturali molekulalarni yigʻishning nima keragi bor?
Klik-kimyo kashf qilinganidan soʻng bu usul tezda turli soha kimyogarlarining eʼtiborini tortdi: u yordamida dorivor moddalar olindi, yelimlar ishlab chiqildi va triazollar asosida yangi kimyoviy reaksiyalar oʻtkazila boshlandi. Xususan, bu bilan Sharplesning sobiq hamkasbi Valeriy Fokin faol shugʻullanardi. Misol uchun, u bir metall yuzaga organik azid qatlamini, boshqasiga esa alkin qatlamini surib, ularni yopishtirishni oʻylab topdi. “Ular shunchalik mustahkam yopishadiki, bir-biridan uzib olishga harakat qilinganda [yopishgan] mis qoʻporilib tushadi”, — deya Peraklin Fokinnig klik-yelimini tasvirlaydi.
Organik kimyo
Amerikalik Karolin Bertotsi, uchinchi mukofot egasi, klik-kimyo nafaqat organik sintezning juda samarali vositasi, balki tirik sistemalar bilan ularning ichki biokimyosini buzmagan holda ishlash usuli ekanini koʻrsatdi.
Bertotsi hujayra membranalari bilan shugʻullanayotib, hujayraning ichki xossalarini oʻzgartirmagan holda ularga kerakli organik qoʻshimchalarni biriktirish usulini izlayotgan edi. U izlayotgan reaksiyalarining asosiy talabi boshqa hujayraviy jarayonlarga aralashmaslik ekanligini tushunardi. Bu reaksiyalarni tadqiqotchi bioortoganal deb nomladi, chunki ularning tekisligi hujayraviy reaksiyalar teksiligiga perpendikulyar edi, yaʼni ularga hech qanday taʼsir oʻtkazmaydi.
Bioortogonal reaksiyalar yordamida Bertotsi saraton hujayralarini konfokal mikoskop yordamida izlashning imkoni boʻlishi uchun hujayralarga lyuminestsent organik qoʻshimchalarni biriktirishni oʻrganishni xohlardi. Biror nima biriktirish mumkin boʻlgan hujayra membranasiga nomzod sifatida tadqiqotchi glikanlar — hujayralarning tanilish jarayonida ishtirok etadigan polisaxaridlarni tanladi. U paytlar glikanlar amalda oʻrganilmagan edi.
Muharrirdan
Dastlab, biz matnda adashib: “Bioortogonal reaksiyalar yordamida Bertotsi saraton hujayralarini tomografiya yordamida izlashning imkoni boʻlishi uchun hujayralarga lyuminestsent organik qoʻshimchalarni biriktirishni oʻrganishni xohlardi”, — deb yozgan edik. Aslida hujayralarga lyuministsent belgilar biriktirish orqali Karolin Bertotsi konfokal mikroskop yordamida shishlarni izlagan, magnit-rezonansli tomografiyadan esa saraton hujayralariga noyob ishqoriy metallar turkumi asosidagi qarama-qarshi moddalarni biriktirish orqali foydalangan. Nashriyot oʻtgan xatolik uchun uzr soʻraydi.
Bertotsi ilk bioortogonal reaksiyalarni Meldalning kashfiyotidan bir necha yil oldin topgan. Ularning baʼzilari allaqachon klik-reaksiya atamasiga mos tushardi, shunchaki bu paytda Sharples uni hali oʻylab topmagan edi. Birinchi boʻlib kashf qilingan klik-bioortogonal reaksiya Shtaudingerning modifikatsiyalangan reaksiyasi edi. Bu reaksiyada ikki molekula bir-biriga birikadi: ulardan birida fosfin va murakkab efir mavjud, boshqasida esa azid guruhi.
Bu reaksiyani tirik hujayralarda ishlatish uchun Bertotsi odam limfotsitlari avlodiga azid guruhli modifikatsiyalangan mannoza yedirdi. Natijada guruh glikanga borib qoldi, u esa hujayra membranasining yuzasida joylashgan. Bundan soʻng glikan lyuministsent organik alkin bilan reaksiyaga kirisha boshladi, shunday qilib Bertotsi yorugʻlik taratuvchi yorliqni hujayra membranasiga biriktirdi va shu bilan birga uning ichidagi jarayonlarga zarar yetkazmadi.
Soʻngra Bertotsi Meldal va Sharplesning ishlariga duch keladi va ular tomonidan kashf qilingan reaksiyalarni oʻz maqsadlari yoʻlida foydalanishi mumkinligini tushunadi. Ammo katalizga kerak boʻlgan misning sitotoksik ionlari unga toʻgʻri kelmasdi, shunday bo’lsa-da, olima xuddi shunday klik-reaksiyani ularsiz ham oʻtkazish mumkinligini aniqladi. Azidlarning ikki tomonlama bogʻlanishlarga qoʻshilishi yaxshiroq kechgani uchun agar ikki tomonlama bogʻlanish kichik siklga solinsa, siklik alkinning glikoproteinlarga siklik-birikishi yordamida hujayraga lyuministsent yorliqni biriktirish mumkin boʻladi.
Bioortogonal reaksiyalarning bundan keyingi rivoji butunlay klik-kimyo bilan bogʻliq edi. Shunga oʻxshash lyuministsent yorliqlarni azid-alkinli biriktirish tajribalarini Bertotsi keyinroq tirik sichqonlarda ham oʻtkazadi, shunday qilib usulning zaharli emasligi butunlay isbotlandi. Keyinchalik ishga boshqa kimyogarlar ham qoʻshilishdi va klik-reaksiyalarni tirik hujayralarga “bolt kabi burab ulash”ning boshqa usullarini oʻylab topishdi.
Mohiyatan, klik-kimyo qaysidir maʼnoda antitanachalarga oʻxshab ishlaydi: u muayyan molekulani tanib olish va unga biror nima biriktirish imkonini beradi. Lekin antitanachalardan farqli oʻlaroq, klik-reaksiyalarda guruhlar zaif novalent bogʻlanishlar bilan emas, mustahkam kovalent bogʻlanishlar bilan birikadi va undan keyin aniq ajrala olishmaydi. Shunday ekan, antitanachalar kabi bu usullardan ham turli yoʻllarda foydalanish mumkin. Hujayra membranalariga dorilarni yetkazish osonroq boʻlishi uchun ularga yangi retseptorlarni qoʻshish mumkin. Oʻsimtalarni yaxshiroq aniqlash uchun saraton hujayralarining markerlariga tanlab yorliqlar biriktirsa boʻladi. Yangi sinov-tizimlarini yaratish, dorilar qanday ishlayotganini tekshirish, moddalarning hujayralar boʻylab harakatini kuzatish mumkin. Sezganingizdek, imkoniyatlar talaygina.
Shunday ekan hozir organik-kimyogar oldindan maʼlum reaksiyalarga qoʻshimcha yana yangi reaksiyalarni oʻylab topishga kirishganda hech kim Barri Sharples misolidek “jinni boʻldingmi” deb aytmaydi. Shunchaki bu maʼlum reaksiyalar ulardan foydalanadigan hujayralarga ham birdek maʼlum. Demak, ularning ichida hech narsani buzmay biror ish qilmoqchi boʻlsangiz, sizga ular bilmaydigan kimyo kerak. Bu kimyo tashqi yordamsiz oʻzi ishlasa va ishini sodda hamda ishonchli tarzda bajarsa, xotirjam boʻlavering. Quying, “klik”ni kuting, tokchaga qoʻying. Tayyor.
Maqola Aleksandra Dubova va Polina Loseva koʻmagida Mixail Boym tomonidan yozildi. Original maqola → Клик — и готово. За что дали Нобелевскую премию по химии в 2022 году.
Muqova surat: nplus1.ru
