AQSh virusolog va immunologlari 30 ta makaka maymunida turli adyuvant bilan OIVga qarshi vaksina roli uchun kandidat oqsilni sinovdan oʻtkazdi. Science Translational Medicine jurnalida chop etilgan maqolada vaksinalarning oldingi versiyalarida qoʻllangan adyuvantlar bilan solishtirilganda, Toll’ga oʻxshash retseptorlar — TLR7 va TLR8 bilan bogʻlangan molekuladan foydalanish makakalarda antitana reaksiyasini kuchaytirgani koʻrsatilgan. Ushbu kuchaytirilgan javob reaksiyasi infeksiya xavfini uch baravar kamaytirdi. Oʻrganilgan kandidat vaksinaning oʻzi antitanalarning yetarlicha keng spektrini taʼminlay olmagan boʻlsa-da, 3M-052 adyuvanti OIVga qarshi vaksinaning bir qismi sifatida, I bosqich klinik sinovlarda tahlil qilinadi.
COVID-19 pandemiyasining boshida boshlangan koronavirus vaksinasini ishlab chiqishga boʻlgan ulkan harakat boshqa, xususan, OIV infeksiyasiga qarshi kurashda qoʻllanadigan vaksina yaratish ishlarini ham tezlashtirib yubordi. mRNK vaksinalari hamda (shu jumladan, Moderna ishlab chiqargan vaksina) subyedinik va Rossiyaga tegishli DNK vaksinaning peptid bilan birikmasi yaratilgan. Tailanddagi 15 yil oldingi tadqiqotdan tashqari insondagi barcha oʻkazilgan tadqiqotlar, klinik sinovlardan qat’iy nazar, hozirgacha natijasiz boʻlmoqda. Buning sabablari haqida biz “Vaksinasiz” maqolasida aytib oʻtgan edik.
Insonni infeksiyadan ishonchli himoya qilish uchun emlashdan keyingi antitanalar (va T-hujayra retseptorlari) nisbatan keng qamrovga ega boʻlishi kerak, chunki OIV-1 oqsillari juda oʻzgaruvchan (biz keng spektrli antitanalarni ishlab chiqarish bilan bogʻliq muammolar haqida “Muqovani nishonga olib” maqolasida aytib oʻtgandik). Ammo hisob-kitoblar shuni koʻrsatmoqdaki, uchta, keng zararsizlantiruvchi antitanalar (broadly neutralizing antibodies, bnAb) agar ularning miqdori meʼyorida boʻlsa, OIV variantlarining 94 foiziga immunitet yaratish uchun yetarli boʻlishi mumkin.
Bugungi kunda bunday subyedinik va mRNK vaksinalari namunalari juda keng polivalent reaksiyani keltirib chiqarishga qodir. Ammo bnAb’ni hosil qilishga sabab boʻlgan vaksinalarning asosiy kamchiliklari — antitana titrining yetarli emasligi. Hozirgi vaksina nomzodlari uchun miqdor masalasi sifat masalasi kabi muhim (sil va saratonga qarshi vaksinalarni ishlab chiqishdagi qiyinchiliklar asosida ham xuddi shunday muammo yotibdi). Masalan, Moderna OIV vaksinalari bilan bogʻliq muammolardan biri, past antitana darajalari boʻlib kelgan va bu subyedinik vaksinalarning ham asosiy muammolaridan biri boʻlib qolmoqda.
Deyarli bir asr davomida allaqachon “tayyor antigen” larni oʻz ichiga olgan vaksinalarning immunogenligini oshirish usuli barchaga maʼlum. Ularga adyuvant moddalar qoʻshilishi kerak. Bu tugʻma immunitetning alohida qismlarini oʻziga xos faollashtiruvchilarning geterogen guruhidir. Turli adyuvant moddalar turli xil antigenlar bilan birgalikda, turli usullarda ishlaydi va turli vaksinalarni ishlab chiqishda qoʻllaniladi.
OIV vaksinalari ichida eng keng tarqalgan adyuvant bu — alyuminiy hosilasi. Ular 2000-yilda ishlab chiqilgan birinchi kandidat vaksinalarda faol qoʻllangan (bunday vaksinaga misol RV144 boʻlib, u Tailand aholisi boʻyicha oʻtkazilgan tadqiqotlarning birida himoya taʼsirini koʻrsatdi va xavfni 31 foizga kamaytirishga erishdi). Ammo vaksina ishlab chiqish jarayonida alyuminiy adyuvant vosita sifatida yetarlicha kuchli emasligi maʼlum boʻldi. Bunga javoban saponinlar – tarkibi skvalen va lipid A adyuvantlarga ega vaksinalar paydo boʻldi. Ular hayvonlarda oʻtkazilgan tajribalarda koʻproq immunogen ekani isbotlangan, ammo odamlarda muvaffaqiyatga erishmagan. Shunga qaramay, yangi adyuvant moddalarni izlash OIV infeksiyasiga qarshi vaksinalarni ishlab chiqishning muhim yoʻnalishlaridan biri boʻlib qolmoqda.
Kevin Sonders boshchiligidagi AQShning Dyuk universiteti virusologlari, jarrohlari va genetiklari mamlakatning bir qancha kompaniyalari, universitetlari bilan hamkorlikda ximerik vaksinaning subyedinik prototipini yangi adyuvant vosita bilan sinab koʻrdi.
Vaksinaning asosi sifatida olimlar OIV infeksiyasining oʻtkir bosqichi — CH505ʼda boʻlgan bemordan olingan trimerizatsiyalangan Env ximerik oqsilini ajratib oldi (bu shaklda u OIV virioni yuzasida joylashgan boʻladi). Kasallik davrida oqsil bnAb ishlab chiqargan (Env yuqtirgan virus subyedinik vaksina uchun muvaffaqiyatli kandidatdir).
Ximerik oqsil In vitro usulida faqatgina bnAb bilan bogʻlanishi haqidagi natijalarni olgandan soʻng olimlar ishlab chiqilgan preparat bilan sakkizta makaka maymunini emladi (har bir emlash taxminan olti oy davom etdi va oltita inyeksiyadan iborat boʻldi). Ularning toʻrttasi Env CH505 asosidagi, skvalen va glikopiranozil-lipid A (bu adyuvantlar asosan Tollga oʻxshash TLR4 retseptorini faollashtiradi) emulsiyasi kiritilgan vaksinasini oldi. Qolgan yarmi ham yuqoridagi oqsil asosli, asosan TLR7 va TLR8’ni faollashtiruvchi sintetik birikma moddalar sifatida skvalen va 3M-052 adyuvantlari boʻlgan vaksinani qabul qildi. Barcha uchta TLR tugʻma immunitet reaksiyasida ishtirok etadi va ularning faollashishi gumoral, hujayrali immunitet reaksiyasini kuchaytiradi.
Birinchi guruhdagi uchta va ikkinchi guruhdagi toʻrtta maymunlar darajasi aniqlanishi mumkin boʻlgan antitanalar ishlab chiqqan. Ikkinchi turdagi vaksinaga javoban neytrallashtiruvchi antitana darajalari yuqoriroq boʻldi va immun tizimining erta reaksiyasi 3M-052 ishtirokida T-hujayra javob reaksiyasiga aylandi.
Yangi adyuvantning yuqori samaradorligini tasdiqlagan holda, tadqiqotchilar 22 ta makakani Env asosidagi 3M-052 ximerik preparat bilan, qisman skvalenli emulsiya shaklida va baʼzi hollarda alyuminiyli 3M-052 yordamida emladi. Yetti jonzotda (beshtasi skvalenli va ikkitasi alyuminiyli) emlashga nisbatan gumoral javob reaksiyasi infeksiyadan 90 foiz holatda himoya qilish uchun zarur boʻlgan miqdordan yuqori boʻldi. 22 ta emlangan maymunlarning har birida emlashda ishlatilgan bir xil turdagi Env oqsili bilan maymun immunitet tanqisligi virusi 13 marta sinovdan oʻtkazildi. Nazorat guruhi toʻqqizta emlanmagan hayvonlardan iborat edi.
Nazorat guruhidagi barcha hayvonlar sakkizinchi marta infeksiya yuqtirish jarayonida kasal boʻlib qoldi. Tajribaning oxiriga kelib (oʻn uchinchi sinovda) zaif immun javob reaksiyali guruhdagi 15 ta hayvondan 13 tasi (vaksinatsiya qilinmaganlarga nisbatan p = 0,0316), yuqori javob reaksiyali guruhdagi yetti hayvondan ikkitasi (zaif immun javob reaksiyali guruh bilan solishtirganda p = 0,0115) kasal boʻlib qoldi.
Tajriba davomida kasallik yuqmagan makakalardan birida vaksina qoʻzgʻatgan 104 turdagi antitanalar aniqlangan va ulardan sakkiztasida neytrallanish belgilari kuzatilgan. Olimlar biroz oʻzgartirilgan ketma-ketlik bilan uning neytrallashtiruvchi antitanalarini Env variantlariga bogʻlanish qobiliyatini tekshirishni boshladi. Env tuzilishiga individual almashtirishlar kiritilgandan soʻng bogʻlanish qobiliyati unchalik oʻzgarmadi. Tadqiqotchilar buni ishlab chiqarilgan antitanalardan biri bnAb bilan bogʻliq ekanining dalili deb hisobladi. Ushbu antitana oʻz moʻljaliga bogʻlanish tabiati boʻyicha CH505 bemorining bmAb’sidan farq qilmadi. Ammo odamlarda ham, makakalarda ham asl virusga qarshi koʻtarilgan antitanalar infeksiyadan keyin bir necha yillar davomida tanada aylanib yuradigan Env versiyalariga qarshi kurasha olmadi. Maʼlum boʻlishicha, virus bir turdagi bnAb ishlab chiqarilishiga qaramay, immun reaksiyasidan qochib qutulgan.
Taklif etilayotgan model bir nechta muhim jihatlarni koʻrsatdi. Bir bemorda bnAb ishlab chiqarishni qoʻzgʻatadigan antigen boshqalarda (hammasida ham emas) ham uni qoʻzgʻatishi mumkin. Bitta vaksinada bir nechta shunday antigenlarni jamlash orqali OIV infeksiyasiga qarshi subyedinik vaksinalarni ishlab chiqarishning barqaror texnologiyasiga erishish mumkin. Bir nechta bnAb’lar induksiyasiz texnologiyani qoʻllab boʻlmaydi. Yangi tavsiya etilayotgan adyuvant virusni zararsizlantiradigan antitanalarning titrini bir yarim darajaga oshirishga imkon berishi muhimdir. Taklif etilayotgan konstruksiyaning immunogenligi (TLR4/7/8 faollashtiruvchi adyuvantlarga ega, oqsilli vaksina) hozirda I bosqich klinik sinovlaridan oʻtmoqda.
Emlashdagi yutuqlar N+1 han muntazam maʼlumot berib keladigan bemorlarning davolash mexanizmlarini oʻrganishni inkor etmaydi. Hozircha suyak iligini koʻchirib oʻtkazishdan keyin OIV infeksiyasidan tuzalib ketish boʻyicha bir nechta holatlargina maʼlum. Bizga yuqori dozali antiretrovirus terapiyasidan soʻng kasallikning bir yarim yil remissiyasidan keyin ham yana qaytalagan holati kuzatilgan bir bemor ham ma’lum.
Muallif: Sergey Zadvoryev.Ushbu maqola nplus1.ru saytidagi “Гиперактивация врожденного иммунитета повысила эффективность вакцины против ВИЧ” nomli maqolaning tarjimasi.
Muqova surat: wikipedia.org
